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“好像一场梦,却怎么也醒不来的说说”microRNA发现者获得好像一场梦,却怎么也醒不来的说说2024年诺贝尔生理学或医学奖｜科技观察

封面新闻记者 边雪 谭羽清

北京时间2024年10月7日17:30，2024年诺贝尔生理学或医学奖揭晓—— 维克托·安布罗斯（Victor Ambros） 和 加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun）获得2024年诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们发现 microRNA （以下简称：miRNA）及其在转录后基因调控中的作用。

存储在我们染色体中的信息可以比作我们身体中所有细胞的“说明书”。每个细胞都包含相同的染色体，因此每个细胞都包含完全相同的基因和完全相同的指令。

然而，不同类型的细胞，如肌肉和神经细胞，具有非常不同的特征。这些差异是如何产生的？答案在于基因调控，它允许每个细胞只选择相关的指令。这确保了只有正确的一组基因在每个细胞类型中活跃。

他们的突破性发现揭示了一种全新的基因调控原理，这种原理对包括人类在内的多细胞生物至关重要。现在已知人类基因组编码超过一千个miRNA。他们的惊人发现揭示了基因调控的全新维度，miRNA被证明对生物的发展和功能具有根本性的重要意义。

由安布罗斯和鲁文克首先揭示的miRNA 基因调控已经运作了数亿年。这种机制使越来越复杂的有机体的进化成为可能。

miRNA 的异常调控会导致癌症，在人类中发现了编码miRNA 的基因的突变，导致先天性听力丧失、眼睛和骨骼疾病等疾病。

miRNA 生成所需的一种蛋白质的突变会导致 DICER1 综合征，这是一种罕见但严重的综合征，与各种器官和组织的癌症有关。

安博斯和鲁肯在小蠕虫秀丽隐杆线虫中的开创性发现是出乎意料的，它揭示了基因调控的一个新维度，这对所有复杂生命形式都是必不可少的。

20世纪50年代，安博斯出生于美国东北部新罕布什尔州，从小受其父亲的影响，他喜爱阅读及动手制作一切他认为新奇的小玩意儿，以致长大之后，他想成为一名科学家。

十年过去，美国阿波罗飞船登月成功，如同那个年代的很多年轻人一样，安博斯也想成为一名宇航员，直到1971年他进入麻省理工学院学习天文知识时，发现自己的物理算术能力一般。睡在他旁边的室友好几个晚上与他深夜讨论分子生物与基因组学，于是他把兴趣爱好又转移到了分子生物科学，继而在博士期间师从诺贝尔奖获得者戴维·巴尔的摩（David Baltimore），从事线虫相关的研究。

1993年，安博斯在哈佛大学成立了自己的实验室，他发现突变miRNA lin-4的成年线虫，长出幼嫩的皮肤，而突变掉lin-14的幼年线虫，则会长出皱皱的皮肤，原因竟是在线虫中lin-4可调控lin-14并抑制它的表达。Lin-14蛋白在幼年线虫中大量富集，而在成年线虫大量减少。所以突变掉lin-4后，Lin-14蛋白会增加， Lin-14蛋白的大量富集会使得成年线虫长出幼嫩皮肤。

1993年，安博斯和鲁夫昆（Gary Ruvkun）在Cell杂志上背靠背发表了他们对于lin-4（第一个miRNA）的研究成果。安博斯发现lin-4在线虫中存在（Lee et al., 1993），而鲁夫昆证实该miRNA通过与靶基因（lin-14）信使RNA结合抑制其翻译的调控机制（Wightman et al., 1993）。

安博斯的发现，开拓了科学家们对细胞内非编码RNA，也就是不参与编码蛋白质的RNA，生物学功能的认识。然而该发现的前瞻性，并未引起很多科学家的重视。因为miRNA在当时被认为不具有普遍的调控意义，很多问题难以被解释。因此也未对此进一步跟进研究，所以此后一段时间，miRNA的相关研究基本处于停滞状态。直到2000年，第二个miRNA let-7被发现，人们终于开始意识到miRNA对基因调控具有普遍意义。

值得注意的是，2006年，诺贝尔生理或医学奖颁给了安德鲁·法尔（Andrew Fire）和克雷格·梅洛（Craig Mello），以表彰他们在RNAi（RNA干扰，指某些双链小RNA能够沉默基因表达的现象，这一类小RNA也被称作siRNA）领域作出的贡献。有学者认为，首次发现miRNA的安博斯理因应在诺贝尔奖的历史上留下名字，18年后，在诺贝尔奖的历史篇章中，这份遗憾终于被填补了。

加里·鲁弗肯（Gary Ruvkun），在1952年出生于加州伯克利，由于父亲工作的原因，他却在附近的奥克兰和皮埃蒙特市长大。他的父亲是土木工程师，母亲是家庭主妇，他们乐观开明，都很支持鲁弗肯对科学特别是空间科学方面的热情，并在他很小的时候给他买了望远镜和显微镜。

1982年，鲁弗肯获得了哈佛大学博士学位，随后，1982年至1985年他在麻省理工学院做博士后研究，并于1985年成为麻省总医院和哈佛医学院的首席研究员，现为哈佛医学院的遗传学教授。

1973年，他从加州大学伯克利分校生物物理专业毕业，随后在俄勒冈州的一家植树合作社找到了一份工作。然后他又花了大约六个月的时间在南美各地旅行。

直到有一天，他偶然发现了一堆《美国科学杂志》。回忆当时的感受，鲁弗肯曾说道：“有时候，我会想念科学，所以我花了一天时间阅读那些杂志，”而当他看完这些杂志后，内心是如此的充实满足—— “哇，这太棒了。我想现在就回去。”

就这样，鲁弗肯回去后在加州大学旧金山分校（UC San Francisco）担任核医学技术员，之后前往哈佛大学学习分子生物学。1982年获得生物物理学博士学位后，鲁弗肯决定改变他的研究重点，于是前往了麻省理工学院（MIT）的生物学家罗伯特·霍维茨（H. Robert Horvitz）的实验室做博士后研究，而霍维茨也是未来的诺贝尔奖得主。

正是在霍维茨的实验室，鲁弗肯开始研究控制秀丽隐杆线虫发育时间的遗传信号通路研究，并且在这里遇到了他的搭档安布罗斯。安布罗斯描述了 lin-4 的调控产物是一个22核苷酸长的RNA，鲁弗肯则报告了RNA如何通过直接结合到mRNA本身来抑制lin-14信使RNA的蛋白质翻译。

随后，这对科学搭档多年合作，对RNA深入研究，并因此荣获诺贝尔生理学或医学奖。值得注意的是，2006年，诺贝尔生理或医学奖颁给了安德鲁·法尔（Andrew Fire）和克雷格·梅洛（Craig Mello），以表彰他们在RNAi（RNA干扰，指某些双链小RNA能够沉默基因表达的现象，这一类小RNA也被称作siRNA）领域作出的贡献。